Cushings syndrom

• Övervikt/fetma med ökad fettansamling på buken, supraklavikulärt, retroorbitalt (med exoftalmus som följd), dorsocervikalt ('buffalo hump', ospecifikt och vanligt vid allmän övervikt), kinder (”månansikte”). Hos en del vuxna ses istället generell fetma, hos barn åtföljt av tillväxthämning.

• Hudförändringar:

  • Pletora (högröd ansiktsfärg)

  • Hirsutism hos kvinnor framför allt vid binjurebarkscancer (virilisering vid samtidig kraftigt ökad produktion av androgener) - i mildare form vid morbus Cushing.

  • Striae. Typiska rödvioletta striae i särskilt bukhuden ses framför allt hos yngre patienter. Dessa striae är oftast bredare än de vita/ljusröda striae som kan ses i samband med graviditet eller snabb viktuppgång.

  • Akne

  • Blåmärken associerat med förlust av subkutan vävnad, uppstår ofta efter minimalt trauma. Hudatrofi med tunn hud ses typiskt över handryggen.

• Gonaddysfunktion: Menstruationsstörningar, sänkt libido, impotens

• Muskelsvaghet: Typiskt proximalt i armar och lår. Kan yttra sig i svårigheter att gå i trappa eller stiga upp från stol. Förenat med minskad muskelmassa.

• Psykiska besvär: Vanligt och förmodligen underskattat. Inkluderar förändringar i sinnesstämning och kognitiva störningar. Sömnstörningar är mycket vanligt. Djupa depressioner förekommer, liksom maniskt beteende med i sällsynta fall psykotisk bild. Typiskt påtaglig variation i symtomatologin.

• Metabola rubbningar: Glukosintolerans (eventuellt diabetes mellitus), hyperlipidemi

• Hypertoni (associerat med ökad kardiovaskulär sjuklighet)

• Ökad risk för venös tromboembolism

• Osteoporos, ofta åtföljt av kotkompressioner – ibland patologiska frakturer i revben, långa rörben samt aseptiska bennekroser i höft/axel.

• Ökad infektionskänslighet

• Vid Cushings syndrom med mycket hög kortisolproduktion orsakat av t ex ektopisk ACTH-produktion från en småcellig lungcancer ses snabbt påkommande och uttalade symtom inklusive viktnedgång, påtaglig myopati, hypokalemisk alkalos, hypertoni (ibland uttalad), samt perifera ödem.

Lätt till måttlig hyperkortisolism kan ses vid uttalad fysiologisk stress (svår sjukdom, kirurgi), intensiv träning under längre tid, djup depression, kronisk alkoholism (sällsynt), dåligt kontrollerad diabetes mellitus, glukokortikoidresistens samt ätstörningar som Anorexia nervosa och Bulimia nervosa .

Notera att snabbt progredierande symtom bör föranleda en påskyndad utredning då bakomliggande malign sjukdom (ektopisk ACTH-produktion eller binjurebarkcancer) kan föreligga.

Exogen tillförsel av kortisonpreparat bör uteslutas. Även applikation av starka kortisonpreparat på huden eller munslemhinnan, injicerade dito (t ex depåpreparat i leder), samt inhalation av höga glukokortikoiddoser (särskilt flutikason) kan medföra systemisk hyperkortisolism.

Som screeningtest vid Cushings syndrom rekommenderas analys av kortisol i dygnsmängd urin, dexametasonhämningstest över natt eller salivkortisol kl 22-23. Vid val av screeningtest bör eventuella felkällor för respektive test beaktas.

Vid analys av dygnsurin kortisol bör minst två dygnsmängder analyseras, då variationen från dag till dag kan vara betydande. Sensitiviteten är begränsad för detta test (70-75 %). Klart förhöjda nivåer talar dock starkt för Cushings syndrom. Nedsatt njurfunktion eller inkomplett urinsamling kan ge falskt låga nivåer. Stora urinmängder (>3 liter/dygn) innebär risk för falskt förhöjda dygnsmängder av kortisol.

Vid dexametasonhämningstest ges 1 mg dexametason kl 22-23. Ett plasmakortisol över 50 nmol/l kl 08.00 följande morgon motiverar fortsatt utredning. Normal hämning förekommer hos 5-10 % av patienter med Cushings syndrom. Falska positiva resultat kan ses vid tillstånd med förhöjda nivåer av kortikosteroidbindande globulin (CBG) Vanligaste orsaken till detta är behandling med östrogeninnehållande p-piller. Falskt positiva resultat kan även ses bl a vid behandling med olika läkemedel (främst antiepileptika) samt naturläkemedel (t ex Johannesört) vilka påskyndar metabolismen av dexametason. Vid osäkerhet om adekvata nivåer av dexametason i samband med testen kan S-dexametason analyseras (analys för närvarande tillgänglig via klinisk kemi, Skånes universitetssjukhus, Lund). Falskt negativa resultat kan ses vid sänkta CBG-nivåer, som vid leversvikt.

Förhöjda salivkortisolnivåer taget kl 22-23 vid minst två tillfällen ger stöd för fortsatt utredning. Samtidig analys av kortison i saliv ökar sensitivitet och specificitet för denna test. Det är viktigt med lokalt utarbetad referensnivå med validerad analysmetod. Skiftarbete, betydande intag av lakrits samt kontamination med blod och lokala steroider (vanligast hydrokortisonkräm) kan ge falskt positivt utfall, förutom differentialdiagnoser enligt ovan.

Vid stark klinisk misstanke bör minst två av screeningtesterna utföras. Cyklisk aktivitet i ACTH-/kortisolbildande tumörer förekommer vilket kan bidra till variationer i utfallet vid testerna. Vid progredierande/cykliska symtom förenligt med Cushings syndrom bör därför testerna upprepas. Här kan med fördel upprepade analyser av salivkortisol kvällstid användas där prover bör tas i anslutning till accentuerade symtom.

Vid positiva screeningtester vidtar definitiv diagnostik. Här ingår särskilt bestämning av ACTH i plasma för att särskilja mellan binjureorsakat Cushings syndrom respektive icke-binjureorsakad dito.

Radiologiska undersökningar görs i ett senare skede för att om möjligt lokalisera bakomliggande tumör. Vid låga/omätbara nivåer av ACTH görs i första hand datortomografi av binjurar. Låga nivåer av S-DHEAS kan vara ett ytterligare stöd för denna röntgenundersökning. I övriga fall blir radiologiska undersökningar av hypofys samt thorax och buk aktuellt.

Vid ACTH-beroende Cushings syndrom behövs som regel analys av ACTH i blod från hypofysens avflödesvener och periferi (sinus petrosuskateterisering) för att avgöra om ACTH-överskottet kommer från hypofys eller annan lokalisation. Hyperkortisolism måste föreligga i samband med att kateteriseringen görs, för att möjliggöra tolkning av provtagningen.

ACTH-/kortisolproducerande tumör avlägsnas när detta är möjligt. Vid uttalad hyperkortisolism kan medicinsk behandling ges preoperativt för att reducera kortisolproduktionen, i första hand ketoconazol och/eller metopirone.

Bilateral adrenalektomi kan bli nödvändig, särskilt vid ektopiskt Cushings syndrom, för att undvika livshotande komplikationer innan bakomliggande tumör identifierats.

Efter avlägsnande av ACTH- eller kortisolproducerande tumör behöver patienten postoperativ glukokortikoidsubstitution, som regel 6-12 månader, ibland flera år.

Återkomst av normal kortisolaxelfunktion kan verifieras med Synacthentest (se Addisons sjukdom).

Livslång uppföljning rekommenderas vid hypofysärt orsakat Cushings syndrom. Särskild observans bör här iakttas på eventuella kvarstående riskfaktorer för kardiovaskulär sjuklighet, samt psykisk ohälsa. Vid avlägsnande av benignt binjurebarkadenom med typisk radiologisk bild kan kontroller avslutas när endogen kortisolproduktion återkommit utan tecken på recidiv.